¿Qué tan cerca estamos de una cura funcional para el VIH?

Una cura funcional es una hipótesis basada en la evidencia mediante la cual el VIH puede mantenerse bajo control sin el uso de medicamentos antirretrovirales. A diferencia de una vacuna esterilizante que eliminaría completamente el VIH del cuerpo, una cura funcional sirve más en la línea de una remisión permanente en la que el virus no puede causar la enfermedad incluso si quedan rastros del virus.

Ha habido mucho entusiasmo y casi tanta controversia en torno a la perspectiva de una cura funcional. Françoise Barré-Sinoussi, premio Nobel y co-descubridor del VIH, declaró en 2014 que estaba "personalmente convencida de que podemos alcanzar una remisión permanente, una cura funcional".

Otros, como Bruce Walker, destacado investigador del VIH y director del Instituto Ragon de la Universidad de Harvard, sigue siendo cauteloso, sugiriendo que una cura funcional como se imagina actualmente es "poco probable" y que es necesario llenar grandes lagunas en nuestra comprensión sobre el VIH antes de una verdadera, se puede encontrar una solución escalable.

Cómo podría funcionar una cura funcional

Uno de los mayores desafíos que enfrentan los investigadores es que el VIH no solo circula en la sangre y se incrusta rápidamente en las células y tejidos de todo el cuerpo (llamados reservorios latentes) donde está protegido de la detección por el sistema inmunológico y puede persistir incluso en la cara. de supresión viral completa.

Dado que el virus no se replica activamente, sino que se transporta pasivamente a medida que la célula huésped se replica, no se ve afectado en gran medida por los medicamentos antirretrovirales (ya que los antirretrovirales funcionan interrumpiendo una etapa del ciclo de vida del virus, no el de la célula huésped).

Para lograr una cura funcional, no es necesario superar una, sino múltiples barreras para que el virus entre en remisión. En los últimos años, los científicos han denominado a esto la estrategia de "patear-matar" (o "golpear y matar"), para la cual se deben lograr dos objetivos principales.

Latencia viral inversa

El primer objetivo de la estrategia es liberar la forma latente "proviral" del VIH de los reservorios ocultos, sacando el virus a la luz. Hasta la fecha, los científicos han tenido cierto éxito con esto utilizando una variedad de medicamentos que tienen propiedades de reversión de la latencia. Estos incluyen inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) que se usan comúnmente como estabilizadores del estado de ánimo o para tratar la epilepsia y cánceres como el linfoma de células T.

Aunque muchos de estos medicamentos se han mostrado prometedores, los resultados hasta ahora se han quedado cortos sin evidencia de que por sí solos puedan eliminar completamente los reservorios virales.

Entre los desafíos, los científicos aún no están seguros de cuán extensos son los reservorios latentes y por qué ciertas células y tejidos se ven más afectados que otros.

Además, existe evidencia de que los virus latentes pueden cambiar cuanto más tiempo tiene una persona el VIH, creando una amplia diversidad de variantes del VIH. Esto sugiere a algunos que los reservorios latentes se vuelven menos autónomos con el tiempo, lo que facilita la infección cruzada entre la sangre y los reservorios latentes.

Todas estas cosas presentan desafíos para revertir la latencia viral. El aumento de las dosis de los medicamentos que revierten la latencia puede ayudar, pero, como ocurre con todos los medicamentos, hacerlo conlleva un riesgo de toxicidad. La investigación está en curso.

Eliminación o control viral

Cuando los científicos sean capaces de purgar los reservorios virales, el siguiente paso sería eliminar los virus antes de que puedan restablecer los reservorios (una cura esterilizante) o controlar los virus para que tanto el VIH latente como el VIH circulante estén por debajo de los niveles en los que pueden hacerlo. Causar daño inmunológico (una cura funcional).

Es poco probable que la terapia antirretroviral por sí sola ayude dado que no puede detener el restablecimiento de los reservorios. Con este fin, la mayoría de los científicos están de acuerdo en que se necesitarán múltiples agentes.

Entre algunos de los enfoques que se están investigando actualmente:

• Anticuerpos ampliamente neutralizantes: también conocidos como BnAbs, son proteínas inmunes que pueden matar la mayoría de las variantes del VIH. Estos anticuerpos se han identificado en un subconjunto de personas, llamadas controladores de élite, en quienes el VIH no progresa después de la infección. Para algunos, los BnAbs ofrecen la mejor promesa de una cura funcional dado que los modelos de vacunas actuales no son ni mucho menos capaces de neutralizar esa multitud de variantes del VIH que circulan en todo el mundo.
• Vacunas: si bien las vacunas por sí solas no pueden curar el VIH, algunas bajo investigación pueden proporcionar inmunidad sostenida al virus, una que puede no ser esterilizante pero suficiente para lograr una infección asintomática (sin síntomas). Varias vacunas experimentales de células T utilizadas con el inhibidor de HDAC romidepsina se han mostrado prometedoras, aunque todavía no hasta el punto en que se pueda lograr la promesa de remisión.
• Inhibidores de Nef: cuando el VIH infecta una célula, utiliza una proteína llamada factor negativo (Nef) para anular una proteína en la superficie de la célula que "le dice" al sistema inmunológico cuando está infectada. Al hacerlo, el VIH puede infectar y propagarse de manera más eficiente. Los científicos ahora han descubierto que ciertos agentes, como una clase de antibióticos conocidos como pleicomacrólidos, pueden inhabilitar a Nef y pueden ayudar al cuerpo a controlar mejor el VIH por sí solo.

Se necesitarán enfoques novedosos como estos antes de que se pueda encontrar una verdadera cura funcional.

Evidencia en apoyo de una cura funcional

Si bien la investigación sobre una cura funcional ha estado sobre la mesa durante algunos años, hubo dos eventos que proporcionaron la prueba de concepto fundamental.

El primero fue Timothy Brown (a.k.a.el "Paciente de Berlín"), que fue el primero de un pequeño puñado de personas "curadas" del VIH. Brown, un estadounidense VIH positivo que vive en Berlín, recibió un trasplante experimental de médula ósea en 2009 para tratar la leucemia mieloide aguda. Los médicos seleccionaron un donante de células madre con dos copias de una mutación genética llamada CCR5-delta-32, conocida por resistir al VIH en una población poco común de controladores de élite.

La cura resultante proporcionó evidencia de que el VIH podría, de hecho, ser completamente erradicado del cuerpo. Aun así, el procedimiento era demasiado costoso y peligroso para ser considerado una opción viable.

Un año después, en 2010, los científicos pudieron aislar dos BnAbs llamados VRC01 y VRC02 de varios controladores de élite que pudieron neutralizar más del 90% de las variantes del VIH en estudios de laboratorio.

Los hallazgos ofrecieron a los científicos la esperanza de que la misma defensa de anticuerpos que ocurre naturalmente en los controladores de élite, que representan una de cada 500 personas con VIH, pueda algún día replicarse en controladores que no son de élite.

La información obtenida de estos casos y otros similares ha proporcionado a los científicos el modelo en el que se basa en gran medida la investigación de cura funcional.

Una palabra de Verywell

Por prometedora que parezca la investigación, plantean tantas preguntas como respuestas. Incluso mientras los científicos continúan desentrañando los misterios que rodean al VIH, ninguno de los avances sugiere ni siquiera vagamente que estemos cerca de una cura para el VIH, o que las reglas que rigen la prevención y el tratamiento del VIH hayan cambiado.

En todo caso, el imperativo de permanecer alerta, y de buscar pruebas y tratamiento cuando sea necesario, sigue siendo tan importante hoy como siempre.