¿Qué es una cura funcional para el VIH?

Cuando la mayoría de la gente habla de una cura para el VIH, generalmente imagina un medicamento o vacuna que eliminaría todos los rastros del virus del cuerpo (lo que se conoce como cura esterilizante). Sin embargo, a medida que los científicos comprenden mejor cómo el VIH se infiltra en los tejidos y las células, una cura esterilizante no solo se considera más difícil de lograr sino que, para algunos, es muy poco probable, al menos en el futuro previsible.

En respuesta, gran parte de la investigación actual se ha centrado en una cura funcional para el VIH. En lugar de erradicar el virus, una cura funcional tendría como objetivo suprimir la actividad viral a niveles en los que no pueda causar ningún daño al cuerpo y hacerlo sin el uso continuo de medicamentos.

En esencia, una cura funcional tiene como objetivo replicar los mecanismos que evitan que los controladores de élite (personas con VIH que no experimentan progresión de la enfermedad) desarrollen una enfermedad sintomática.

La mayoría de los científicos creen que una cura funcional requerirá un enfoque múltiple no solo para extraer el virus de los tejidos y células donde está incrustado, sino también para estimular al sistema inmunológico a combatir y controlar mejor la infección.

Una cura funcional no erradicaría el virus, sino que permitiría al cuerpo detener la proliferación del VIH sin la necesidad de un tratamiento adicional.

Metas y desafíos

No hay consenso sobre cómo podría funcionar una cura funcional, y hay enormes lagunas en la ciencia que deben llenarse antes de que se pueda realizar por completo. Dicho esto, hay varios enfoques que los científicos están persiguiendo activamente, así como desafíos clave que aún tienen que superar.

Control inmunológico

Los controladores de élite, también conocidos como no progresores a largo plazo, representan menos del 1% de las personas que viven con el VIH. Tienen mecanismos inmunes incorporados que logran mantener el virus bajo control sin medicamentos antirretrovirales.Algunos, de hecho, han vivido con el virus durante más de 30 años sin signos de progresión de la enfermedad.

Hay muchos mecanismos que contribuyen a este efecto, pero uno de especial interés involucra un cuerpo único de proteínas llamadas anticuerpos ampliamente neutralizantes (bNaB). Este es un tipo raro de anticuerpo que puede neutralizar la multitud de variantes del VIH que existen dentro de una sola población viral.

Entre los anticuerpos bajo investigación se encuentran VRC01, VRC02 y VRC03, que se identificaron en varios controladores de élite a principios de la década de 2010 y han demostrado neutralizar más del 90% de las variantes del VIH por sí solos.

Si bien los científicos están explorando formas de estimular el sistema inmunológico para que produzca estos y otros bNaB, los resultados hasta ahora no han sido suficientes. En los progresores que no son de élite, cualquier intento de estimular un bNaB individual se encuentra típicamente con una respuesta contradictoria en la que el sistema inmunológico "reiniciará" la producción de anticuerpos para restaurar la homeostasis (un estado de equilibrio establecido).

Hasta que se supere esta barrera, los científicos tendrán dificultades para imitar las defensas naturales que se ofrecen a los controladores de élite.

Reservorios virales

Si bien algunos científicos creen que se puede lograr una cura funcional únicamente suprimiendo los virus circulantes, otros siguen siendo dudosos. Esto se debe a que el VIH se incrusta rápidamente en células y tejidos de todo el cuerpo llamados reservorios virales poco después de la infección. Allí, permanece en estado latente, oculto a la detección inmune.

Si una persona que recibe terapia antirretroviral detiene repentinamente el tratamiento, estos reservorios pueden activarse repentinamente y liberar nuevos virus a la circulación, provocando un rebote viral.

Debido a que el virus está oculto dentro de las células y tejidos como un provirus, y se replica silenciosamente en conjunto con el huésped, los bNaB no pueden atacarlos activamente para neutralizarlos. Solo cuando se liberan de estos reservorios pueden actuar los bNaB (o algún otro agente).

Muchos científicos sostienen que se necesita alguna forma de estrategia de "patear-matar" (también conocida como "shock-matar") para lograr una cura funcional. Ésta es una estrategia en la que se utilizan fármacos que invierten la latencia para purgar los reservorios, después de lo cual otro agente (o agentes) proporciona control viral e impide el establecimiento de nuevos reservorios.

Los científicos saben que los reservorios pueden eliminarse basándose en el caso del paciente de Berlín, en el que un estadounidense que vive en Alemania experimentó una eliminación completamente viral después de someterse a un trasplante experimental de células madre. Aun así, el procedimiento se considera demasiado arriesgado para ser una opción viable.

Varios agentes se han mostrado prometedores en la activación de reservorios virales, incluidos los inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) utilizados para tratar ciertos cánceres. Aunque la respuesta hasta la fecha ha sido mínima, se espera que se aprueben diferentes combinaciones de medicamentos sobre estos primeros resultados.

Agotamiento inmunológico

Otro mecanismo que los científicos deben superar es el agotamiento inmunológico. Este es un fenómeno que contribuye a la progresión del VIH, en el que el sistema inmunológico se vuelve cada vez más "ciego" al virus.

Se cree que la activación inmunitaria crónica, en la que el sistema inmunológico permanece en constante estado de alerta, es la causa de este problema. Cuando ocurre, el sistema inmunológico, reconociendo que la activación crónica es anormal, contrarrestará con una proteína llamada muerte programada-1 (PD-1). Esta es la proteína que el cuerpo usa para regular a la baja la respuesta inmune y prevenir la sobreactivación.

Incluso si los bNaB u otros agentes tienen el potencial de neutralizar el VIH circulante, es posible que sean menos capaces de hacerlo a menos que se revierta el agotamiento inmunológico.

Hay varios agentes que han mostrado potencial para revertir el agotamiento inmunológico. Estos incluyen la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) que se usa actualmente para estimular el sistema inmunológico para combatir mejor ciertos cánceres.

¿Es una cura funcional la respuesta?

Por ideal que parezca tener una defensa natural contra el VIH, existen desafíos a los que se enfrentan incluso los controladores de élite. Incluso si el virus es suprimido naturalmente por el sistema inmunológico, todavía está allí generando activamente una inflamación de bajo nivel.

Los estudios han demostrado que, con el tiempo, esto puede desencadenar la aparición temprana de enfermedades cardíacas, incluida la aterosclerosis y la miocardiopatía hipertrófica (engrosamiento del músculo cardíaco).

Otros estudios han demostrado que los controladores de élite tienen tantas hospitalizaciones como sus contrapartes controladores que no son de élite y tienen más probabilidades de sufrir enfermedades cardíacas que las personas que reciben terapia antirretroviral totalmente supresiva.

Como resultado, muchos investigadores respaldan el uso de la terapia antirretroviral en controladores de élite, no para prevenir enfermedades relacionadas con el VIH, sino más bien las no relacionadas con el VIH.

Dado que las enfermedades no relacionadas con el VIH, es decir, enfermedades cardiovasculares, cánceres y enfermedades hepáticas, son hoy en día las principales causas de muerte en personas con VIH, se cuestiona si imitar el control de élite debería ser el objetivo final.

Hasta que los científicos estén en condiciones de responder mejor a estas y otras preguntas, lo mejor que se puede hacer es mantener el rumbo y adherirse a los medicamentos antirretrovirales que no solo han aumentado la esperanza de vida a niveles casi normales, sino que también han reducido la incidencia de casos graves relacionados con el VIH y no -Enfermedades relacionadas con el VIH en un 61%.

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