A pesar de más de 35 años de investigación, los científicos aún tienen que encontrar una cura para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH): el virus que causa el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
La terapia antirretroviral (ART) ha sido un gran avance que ayuda a suprimir el virus, pero no es una cura. Y aunque ha habido algunos casos muy publicitados en los que se dijo que el VIH se había curado, incluido el de Timothy Brown, también conocido como el Paciente de Berlín, todavía no existe un enfoque que pueda erradicar el VIH de manera consistente y segura de forma individual. , mucho menos a escala global. Aun así, se están logrando avances.
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Desafíos
Hay varias razones por las que encontrar una cura para el VIH / SIDA ha sido un camino tan largo de desafío tras desafío. El VIH es un virus tan complejo, multifacético y en constante cambio que hace que sea difícil mantenerse al día.
Algunos de los desafíos generales actuales que enfrenta la investigación del VIH incluyen:
- Llegar a las poblaciones con mayor riesgo de infección y transmisión del VIH
- Asegurarse de que la investigación se lleve a cabo con el consentimiento plenamente informado de los participantes, lo que significa que comprenden plenamente tanto los riesgos como los beneficios del ensayo.
- Desarrollo de candidatos a vacunas contra el VIH seguras y efectivas para probar mediante ensayos clínicos con primates humanos y no humanos
- Obtener una mejor comprensión de los mecanismos de respuesta inmunitaria en humanos
- Tener en cuenta las comorbilidades del VIH en la investigación, por lo que cualquier cura potencial beneficiaría a la mayor cantidad de personas posible.
- Mayor enfoque en el estudio de la remisión observado en raros pacientes que han interrumpido su tratamiento.
- Definir exactamente qué se entiende por "cura" para el VIH
- Disminuir el estigma que todavía rodea al VIH, con el objetivo de minimizar su impacto en la participación en la investigación del VIH.
- Obtener una mejor comprensión de cómo tratar eficazmente las coinfecciones por el VIH y gestionar los fracasos del tratamiento.
Reducción de transmisión
Si bien no es una "cura" en sí, la estrategia de "tratamiento como prevención" (TasP, por sus siglas en inglés), que incluye la medicación diaria contra el VIH, ha sido muy eficaz para reducir la transmisión en quienes ya son VIH positivos.
Además, en 2020, se anunció que la esperanza de vida de las personas con VIH en los Estados Unidos era la misma que la de las personas que nunca se habían infectado con el virus, aunque disfrutaban de muchos menos años de buena salud.
Idealmente, el siguiente paso será el desarrollo de una vacuna contra el VIH segura y eficaz, pero actualmente existen algunos desafíos que obstaculizan el progreso de la investigación.
Variabilidad genética
Uno de los obstáculos más importantes para la creación de una vacuna contra el VIH ampliamente eficaz es la diversidad y variabilidad genética del propio virus.
El desafío del ciclo de replicación
En lugar de poder concentrarse en una sola cepa del VIH, los investigadores deben tener en cuenta el hecho de que se replica con tanta rapidez, lo que puede provocar mutaciones y nuevas cepas. El ciclo de replicación del VIH tarda un poco más de 24 horas.
Y aunque el proceso de replicación es rápido, no es el más preciso: produce muchas copias mutadas cada vez, que luego se combinan para formar nuevas cepas a medida que el virus se transmite entre diferentes personas.
Por ejemplo, en el VIH-1 (una sola cepa del VIH), hay 13 subtipos y sub-subtipos distintos que están vinculados geográficamente, con una variación del 15% al 20% dentro de los subtipos y variaciones de hasta el 35% entre los subtipos.
No solo es un desafío para la creación de una vacuna, sino también porque algunas de las cepas mutadas son resistentes al TAR, lo que significa que algunas personas tienen mutaciones más agresivas del virus.
Reservorios latentes
Además de las cepas del VIH en constante evolución y mutación, otro desafío en el desarrollo de una vacuna es algo llamado reservorios latentes. Estos se establecen durante la etapa más temprana de la infección por VIH y pueden "ocultar" eficazmente el virus de la detección inmunitaria, así como de los efectos del TAR.
Esto significa que si alguna vez se detiene el tratamiento, una célula infectada de forma latente puede reactivarse, haciendo que la célula comience a producir VIH nuevamente.
Si bien el TAR puede suprimir los niveles de VIH, no puede eliminar los reservorios latentes del VIH, lo que significa que el TAR no puede curar la infección por el VIH.
Agotamiento inmunológico
También existe el desafío del agotamiento inmunológico que viene con una infección por VIH a largo plazo. Esta es la pérdida gradual de la capacidad del sistema inmunológico para reconocer el virus y lanzar una respuesta adecuada.
Cualquier tipo de vacuna contra el VIH, cura para el SIDA u otro tratamiento debe crearse teniendo en cuenta el agotamiento inmunológico, encontrando formas de abordar y compensar las capacidades decrecientes del sistema inmunológico de una persona con el tiempo.
Progreso temprano
Si bien el progreso hacia la curación del VIH ha sido lento, todavía ha habido destellos de esperanza en el camino, lo que indica que los científicos pueden estar acercándose poco a poco a un tratamiento ampliamente efectivo.
El paciente de Berlín
Quizás el caso más conocido hasta ahora ha sido el de Timothy Brown, también conocido como "el paciente de Berlín", a quien se considera la primera persona "funcionalmente curada" del VIH.
A pesar de su apodo, Brown nació en los Estados Unidos, pero le diagnosticaron el VIH en 1995 mientras estudiaba en Alemania. Diez años después, le diagnosticaron leucemia mieloide aguda (LMA) y requirió un trasplante de células madre para tener alguna posibilidad de sobrevivir al cáncer.
Cuando los médicos descubrieron que Brown se emparejó con 267 donantes (muchas personas no encuentran ni un solo compatible), decidieron utilizar uno que tuviera una mutación llamada CCR5-delta 32, que se cree que puede inducir la inmunidad al VIH.
Tres meses después de su trasplante de febrero de 2007, el VIH ya no se detectó en la sangre de Brown. Y aunque siguió teniendo complicaciones con la leucemia y requirió trasplantes de células madre adicionales, la infección por el VIH de Brown no regresó. Ese siguió siendo el caso hasta su muerte en 2020 por leucemia.
Los médicos del Brigham and Women's Hospital en Boston intentaron utilizar una técnica de trasplante de células madre similar en dos pacientes entre 2008 y 2012, aunque sin utilizar donantes con la mutación delta 32. Aunque los pacientes inicialmente experimentaron 10 y 13 meses de niveles indetectables de VIH, ambos experimentaron posteriormente un rebote viral.
El paciente de Londres
Se publicó un estudio de 2019 que proporciona detalles sobre una segunda persona, Adam Castillejo, esta vez conocido como "el paciente de Londres", que también parece haberse curado funcionalmente del VIH.
Su situación era similar a la de Brown en el sentido de que tenía cáncer, recibió quimioterapia para eliminar su sistema inmunológico y luego se sometió a un trasplante de células madre utilizando células de un donante con una mutación genética que conduce a la inmunidad al VIH.
Hasta el momento, existe evidencia clínica de que Castillejo ha estado en remisión del VIH-1 durante 30 meses sin un virus capaz de replicación detectable, aunque no está claro si continuará.
Y aunque el uso de un trasplante de células madre para producir inmunidad al VIH puede haber tenido éxito en Brown y Castillejo, no es algo que se utilice en su forma actual en la práctica clínica habitual en el corto plazo.
Este proceso de varios pasos no solo es costoso, sino que también implica demasiados riesgos y daños potenciales para el paciente.
Debido a que Brown y Castillejo tenían cáncer y necesitaban un trasplante de células madre de todos modos, tenía sentido encontrar un donante con la mutación delta 32. Sin embargo, no es una opción viable para una persona sin cáncer someterse a este tratamiento específico.
A pesar de las limitaciones prácticas del tratamiento, estos casos ofrecieron a los científicos conocimientos que han avanzado de manera significativa la investigación sobre la cura del VIH.
Terapia génica basada en células madre
Un tipo de tratamiento que muestra un potencial inicial es la terapia génica basada en células madre, un enfoque basado en gran medida en el caso de Brown.
Su objetivo es reconstituir el sistema inmunológico de una persona con VIH mediante el trasplante de células madre hematopoyéticas modificadas genéticamente con genes anti-VIH, que no solo pueden autorrenovarse, sino que también pueden multiplicarse y diferenciarse en células inmunes maduras.
Ha habido cierto éxito en la investigación temprana de terapia génica basada en células madre.
Un estudio de 2018 que involucró a monos macacos coleta infectados con VIH encontró que un trasplante de células madre editadas genéticamente pudo reducir significativamente el tamaño de sus "reservorios virales" inactivos que podrían reactivarse para producir copias adicionales del virus.
Desde entonces, se han logrado avances adicionales con los primates. Según un estudio de 2021, los investigadores determinaron una fórmula que predeciría la dosis ideal de células madre necesarias para curar el VIH.
Aún queda trabajo por hacer
Aunque el enfoque se ha mostrado prometedor en primates, de ninguna manera es replicable a escala mundial.
Ahora el objetivo es replicar los efectos de los trasplantes de células madre de Brown y Castillejo en otros humanos, pero sin la toxicidad de tener que someterse primero a quimioterapia.
Anticuerpos ampliamente neutralizantes
Algunos de los modelos de vacunas más prometedores hasta la fecha involucran anticuerpos ampliamente neutralizantes (bNAb), un tipo raro de anticuerpo que puede atacar la mayoría de las variantes del VIH.
Los BNAbs se descubrieron por primera vez en varios controladores de élite del VIH: personas que parecen tener la capacidad de suprimir la replicación viral sin TAR y no muestran evidencia de progresión de la enfermedad. Algunos de estos anticuerpos especializados, como el VRC01, pueden neutralizar más del 95% de las variantes del VIH.
Actualmente, los investigadores de vacunas están intentando estimular la producción de bNAbs.
Un estudio de 2019 con monos se muestra prometedor. Después de recibir una sola inyección de una vacuna contra el VIH, seis de los 12 monos en el ensayo desarrollaron anticuerpos que retrasaron significativamente la infección y, en dos casos, incluso la previnieron.
bNAbs mostrando promesa
Este enfoque aún se encuentra en las primeras etapas de los ensayos en humanos, aunque en marzo de 2020, se anunció que, por primera vez, los científicos pudieron diseñar una vacuna que indujo a las células humanas a generar bNAbs.
Este es un desarrollo notable, después de años de estudios anteriores, que, hasta este punto, se han visto obstaculizados por la falta de una respuesta bNAb sólida o específica.
Inversión de latencia
Hasta que los científicos sean capaces de "limpiar" los reservorios latentes del VIH, es poco probable que alguna vacuna o enfoque terapéutico logre erradicar por completo el virus.
Algunos agentes, incluidos los inhibidores de HDAC utilizados en la terapia del cáncer, se han mostrado prometedores, pero aún no han podido alcanzar altos niveles de eliminación sin riesgo de toxicidad. Además de esto, los científicos no están seguros de cuán extensos son realmente estos reservorios.
Aún así, se espera que la combinación de un agente de reversión de la latencia con una vacuna (u otros agentes esterilizantes) pueda tener éxito con una estrategia curativa y experimental conocida como "patear y matar" (también conocido como "golpear y matar") que está actualmente bajo investigación.
Estrategia de patear y matar
Es un proceso de dos pasos:
- Primero, los medicamentos llamados agentes de reversión de la latencia se utilizan para reactivar el VIH latente que se esconde en las células inmunes (la parte de "patada" o "choque").
- Luego, una vez que las células inmunes se reactivan, el sistema inmunológico del cuerpo, o los medicamentos contra el VIH, pueden atacar y destruir las células reactivas.
Desafortunadamente, los agentes que invierten la latencia por sí solos no son capaces de reducir el tamaño de los reservorios virales.
Otra estrategia de reversión de la latencia puede involucrar inhibidores de PD-1 como Keytruda (pembrolizumab) que han demostrado ser prometedores para eliminar los reservorios virales y, al mismo tiempo, revertir el agotamiento inmunológico.
PD-1 actúa como un punto de control inmunológico y se expresa preferentemente en la superficie de las células infectadas persistentemente. Pero en este punto, todavía no está claro si PD-1 juega un papel funcional en la latencia del VIH y la persistencia del reservorio.
Una palabra de Verywell
Si bien se está avanzando hacia la cura del VIH, es demasiado pronto para decir cuándo podría ocurrir un gran avance.
Afortunadamente, los científicos han logrado grandes avances en la prevención del VIH, particularmente a través de la profilaxis previa a la exposición (o PrEP). La idea detrás de la PrEP es brindar a las personas con alto riesgo de contraer el VIH, pero que no están infectadas, la oportunidad de evitar que eso suceda tomando una pastilla una vez al día. Cuando se usa de manera correcta y constante, la PrEP reduce el riesgo de contraer el VIH a través de las relaciones sexuales en aproximadamente un 99% y de inyectarse drogas en un 74%.
Pero hasta que se encuentre una cura, el mejor resultado para las personas con VIH es la terapia antirretroviral, que puede reducir el riesgo de enfermedades asociadas al VIH y mantener la esperanza de vida, para quienes viven en los Estados Unidos, a una duración similar a la de quienes no lo hacen. tiene VIH.
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