Vitrakvi (larotrectinib) es un medicamento contra el cáncer que recibió la aprobación acelerada de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para su uso con tumores sólidos avanzados en niños o adultos con proteínas de fusión NTRK. Se ha descubierto que tiene una alta tasa de respuesta y beneficios duraderos para muchos. A diferencia de muchos medicamentos contra el cáncer que están diseñados para su uso con tipos específicos de cáncer, Vitrakvi puede funcionar en muchos tipos diferentes.
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Aproximadamente el 1 por ciento de los tumores sólidos (pero hasta el 60 por ciento de algunos tumores en los niños) contienen un cambio genético conocido como fusión del gen del receptor neutrófico quinasa (NTRK). El larotrectinib es un inhibidor selectivo de la cinasa del receptor de tropomiosina (TRK) que bloquea la acción de las proteínas de fusión NTRK que conducen a la señalización de TRK descontrolada y al crecimiento tumoral. Además de los beneficios, los efectos secundarios suelen ser leves en comparación con muchos otros tratamientos contra el cáncer.
Usos
Vitrakvi está indicado para adultos y niños que tienen la fusión del gen NTRK sin una mutación de resistencia adquirida conocida, que tienen cáncer metastásico o cáncer localmente avanzado (para el cual la cirugía sería desfigurante), y para los que no existen tratamientos alternativos satisfactorios (o si el el cáncer ha progresado después de estos tratamientos).
El diagnóstico de la fusión genética se puede realizar mediante la secuenciación de próxima generación (ver más abajo). Es esta "huella digital" genética específica la que determina quién puede responder al fármaco, lo que convierte a Vitrakvi en una terapia dirigida contra el cáncer.
Tipos de cáncer
Si bien un promedio del 1 por ciento de los tumores sólidos contiene proteínas de fusión NTRK, la incidencia del gen de fusión puede llegar al 60 por ciento o más en algunos tipos de tumores raros, como el fibrosarcoma infantil y los tumores de las glándulas salivales. Si bien el uno por ciento puede parecer un número pequeño, el gen de fusión se ha encontrado en una amplia gama de tipos de tumores, que representan una gran cantidad de personas.
En los estudios que llevaron a la aprobación, los tipos de cáncer que se trataron (y cuántas veces se trataron) con larotrectinib incluyeron una variedad de tumores diferentes.
¿Cómo se usa?
Vitrakvi se administra dos veces al día, ya sea como cápsulas o como solución oral. La dosis para adultos es de 100 mg dos veces al día y se continúa hasta que el tumor progresa o los efectos secundarios limitan el tratamiento.
Estudios de investigación
Vitrakvi fue aprobado como resultado de tres ensayos clínicos en adultos y niños que demostraron una eficacia marcada.
Un estudio publicado enEl diario Nueva Inglaterra de medicinaObservó a 55 adultos y niños de 4 meses a 76 años. En este estudio, la tasa de respuesta fue del 75 por ciento (según una revisión radiológica independiente) y del 80 por ciento según el investigador de respuesta. Aún no se sabe cuánto tiempo continuará la respuesta, ya que la duración media de la respuesta (la cantidad de tiempo después del cual el 50 por ciento de los cánceres habría progresado y el 50 por ciento aún estaría controlado) no se alcanzó a los 8,3 meses de seguimiento.
El grado de respuesta varió, con un 13 por ciento de respuestas completas, un 62 por ciento de respuestas parciales y un 9 por ciento con enfermedad estable. Más de la mitad de las personas permanecieron sin progresión después de un año.
Cuando se inició el tratamiento con el fármaco, la mediana de tiempo antes de que se hiciera evidente una respuesta fue de 1,8 meses.
Si bien estas respuestas pueden no parecer importantes para algunos, es importante tener en cuenta en qué se diferencia de los tratamientos tradicionales como la quimioterapia. Con la quimioterapia, la mayoría de las personas tardarían unos 6 meses en progresar con los casos de cáncer avanzado.
Estudio pediátrico
Otro estudio publicado enOncología lancetaanalizó la eficacia de larotrectinib en bebés, niños y adolescentes de entre 1 mes y 21 años, y encontró una tasa de respuesta del 90 por ciento en los niños que tenían tumores con el gen de fusión.
Esto fue notable, ya que todos estos niños tenían tumores sólidos metastásicos o localmente avanzados o tumores de cerebro / médula espinal que habían progresado, recaído o no habían respondido en absoluto a las terapias disponibles actualmente.
Los niños que fueron tratados pero que no tenían el gen de fusión no tuvieron una respuesta objetiva.
Si bien la mayoría de las personas estudiadas tenían tumores metastásicos, dos de los niños tenían fibrosarcoma infantil no metastásico pero localmente avanzado, en el que la terapia convencional daría como resultado la pérdida de una extremidad. Los tumores en estos niños se redujeron lo suficiente como para poder someterse a una cirugía para preservar una extremidad con intención curativa y permanecieron libres de cáncer después de 6 meses de seguimiento.
Hay varios ensayos clínicos respaldados por el Instituto Nacional del Cáncer en curso que estudian más a fondo el fármaco y sus efectos en los diferentes tipos y etapas del cáncer.
Cómo mutan los genes
Las terapias dirigidas son medicamentos que se dirigen a vías o receptores específicos que utiliza un cáncer para crecer. Estas terapias se diferencian de los medicamentos de quimioterapia (medicamentos diseñados para eliminar las células que se dividen rápidamente) en que se dirigen específicamente al cáncer. Por esta razón, las terapias dirigidas a menudo tienen menos efectos secundarios que la quimioterapia.
Genes
Nuestro ADN está formado por cromosomas y en estos cromosomas hay miles de genes. Se puede pensar en los genes como un "código" que se usa para crear todo, desde el color de los ojos hasta las proteínas involucradas en el crecimiento de las células.
Mutaciones
En las mutaciones, se pueden insertar, eliminar o reorganizar diferentes "letras" para que este código deletree un mensaje incorrecto para producir una proteína. En los genes de fusión, parte de un gen se fusiona con otro gen. Hay dos tipos de estos cambios genéticos asociados con el cáncer que incluyen:
- mutaciones heredadas o de la línea germinal, que son genes anormales con los que nace una persona. Algunos de estos pueden predisponer a alguien al desarrollo de cáncer. (Un ejemplo son las mutaciones del gen BRCA asociadas con el cáncer de mama).
- mutaciones adquiridas o somáticas, que son cambios que ocurren después del nacimiento como reacción a carcinógenos ambientales, o simplemente debido a los procesos metabólicos normales de las células. Cuando se producen cambios genéticos en los genes que codifican las proteínas que controlan el crecimiento de las células cancerosas (mutaciones impulsoras), se puede desarrollar un cáncer.
Genes del cáncer
Las mutaciones en dos tipos de genes pueden conducir al desarrollo de cáncer (y, a menudo, existen cambios genéticos en ambos).
Dos tipos de genes que conducen al cáncer
- Genes supresores de tumores
- Oncogenes
Los genes supresores de tumores codifican proteínas que reparan el ADN dañado en las células o eliminan la célula si no se puede reparar. Cuando no se reparan, estas células pueden convertirse en células cancerosas. Los genes supresores de tumores suelen ser autosómicos recesivos, lo que significa que ambas copias deben estar mutadas o cambiadas para que se produzca el riesgo de cáncer. Los genes BRCA son ejemplos de genes supresores de tumores.
Los oncogenes son a menudo autosómicos dominantes y participan en el crecimiento y la división de las células. Cuando estos genes son anormales, pueden visualizarse como proteínas de control para presionar el acelerador de un automóvil (manteniendo una célula en división) sin detenerse nunca.
Modo de acción
Si bien muchas terapias dirigidas se dirigen a mutaciones específicas en las células cancerosas (que posteriormente codifican proteínas anormales), Vitrakvi se dirige a proteínas que surgen de una fusión de genes del receptor de tirosina quinasa neurotrófica (NTRK).
Las cinasas receptoras de tropomiosina (TRK) son un grupo de proteínas de señalización que participan en el crecimiento de las células. Cuando los genes que producen estas proteínas se fusionan de forma anormal con otro gen, el gen puede "activarse", lo que genera señales que hacen que el cáncer crezca.
Larotrectinib puede inhibir estas señales anormales para que el cáncer ya no crezca. En la actualidad, larotrectinib es el único inhibidor selectivo de TRK en estudio.
Medicina de Precisión
Los medicamentos como Vitrakvi (larotrectinib) son un componente importante de lo que se llama medicina de precisión. La medicina de precisión es un enfoque que analiza información específica sobre el tumor de una persona (como los cambios genéticos discutidos anteriormente) para diagnosticar y tratar el cáncer. Esto contrasta con el enfoque de "talla única" para el tratamiento de cánceres basado únicamente en el tipo de célula.
La cantidad de personas con cáncer que podrían beneficiarse de la medicina de precisión varía según el tipo de tumor, pero se estima que todas las terapias de medicina de precisión combinadas (incluido el larotrectinib) pueden funcionar actualmente en hasta un 40 a 50 por ciento de las personas en general.
Las opciones de tratamiento con medicina de precisión generalmente se evalúan según el tipo de tumor, pero ahora esto está cambiando. Keytruda (pembrolizumab) fue el primer tratamiento de medicina de precisión que se usó en todos los tipos de cáncer, y ahora larotrectinib es el segundo.
Perfiles moleculares
Para saber si una persona con cáncer podría beneficiarse de la medicina de precisión, es importante conocer no solo el tipo o subtipo de cáncer, sino también los cambios moleculares y genéticos subyacentes que están presentes. Por ejemplo, ahora se recomiendan las pruebas moleculares (perfil genético) de los cánceres de pulmón para la mayoría de las personas a las que se les diagnostica la enfermedad (cualquier persona que tenga cáncer de pulmón de células no pequeñas).
Secuenciación de próxima generación
Si bien se pueden realizar pruebas de mutaciones genéticas específicas para cánceres específicos, la detección de cambios genéticos en tumores como el gen de fusión NTRK requiere una secuenciación de próxima generación. Esta prueba es mucho más completa y busca mutaciones, amplificación de genes y fusiones (como fusiones de TRK) que pueden ser atacadas por los fármacos actuales.
El gen de fusión NTRK se encontró en la década de 1980, pero no fue hasta la disponibilidad de la secuenciación de próxima generación que los científicos pudieron probar la presencia de este gen en diferentes cánceres.
Los cambios como el gen de fusión NTRK se denominan "agnósticos del tumor", lo que significa que se pueden encontrar en muchos tipos diferentes de cáncer.
Efectos secundarios
Muchos conocen bien los efectos secundarios del tratamiento del cáncer, especialmente los relacionados con la quimioterapia. Afortunadamente, los efectos secundarios relacionados con el larotrectinib fueron relativamente pocos y leves. Los efectos secundarios se clasifican en una escala del 1 al 5, siendo 5 el peor. En los estudios, el 93 por ciento de los pacientes tuvo efectos secundarios clasificados como de grado 1 o 2, el 5 por ciento tuvo síntomas de grado 3 y no se observaron efectos de grado 4 o 5.
Aún más importante es que ni una sola persona tuvo que suspender los medicamentos debido a los efectos secundarios, y solo el 13 por ciento requirió una disminución de la dosis por este motivo. Sin embargo, incluso cuando se redujo la dosis para estas personas, el fármaco no fue menos eficaz.
Los efectos secundarios más comunes incluyeron:
- Anemia (17 a 22 por ciento)
- Aumento de las pruebas de función hepática (22 a 44 por ciento)
- Aumento de peso (4 por ciento)
- Recuento reducido de glóbulos blancos (21 por ciento)
En algunos pacientes, se encontró que las náuseas extremas y la disminución de la fracción de eyección eran efectos secundarios adicionales experimentados durante los 28 días posteriores al ensayo.
Resistencia adquirida
La resistencia es la razón por la que la mayoría de los cánceres progresan mientras reciben tratamientos como la terapia dirigida, y el 11 por ciento de las personas estudiadas desarrollaron resistencia que condujo a la progresión de la enfermedad.
Se cree que la resistencia se debe con mayor frecuencia a mutaciones adquiridas que alteran NTRK y, con suerte (como hemos visto con varias otras terapias dirigidas), se desarrollarán medicamentos de segunda y tercera generación en esta categoría para aquellos que enfrentan resistencia.
Costo
El costo de larotrectinib, al igual que los medicamentos contra el cáncer aprobados más recientemente, es sustancial. Es difícil fijar el precio de este medicamento, especialmente porque no hay ningún otro medicamento contemporáneo disponible.
Es importante consultar con su proveedor de atención médica para saber qué tratamientos cubre su seguro.
Una palabra de Verywell
Vitrakvi (larotrectinib) es único porque puede funcionar para muchos tipos diferentes de cáncer para abordar las necesidades de una población diversa de personas. También parece proporcionar una eficacia nunca antes vista para algunos tipos de tumores raros, como el fibrosarcoma infantil.
La medicina de precisión permite a los médicos tratar cánceres basándose en las diferencias moleculares en los tumores, no solo en las células que se ven bajo el microscopio. Por último, para aquellos que se sienten frustrados por el tiempo que lleva la investigación y el desarrollo de nuevos medicamentos contra el cáncer, larotrectinib es un prototipo de un medicamento que ha llegado rápidamente a quienes pueden beneficiarse mediante la designación innovadora y la aprobación acelerada.
¿Qué es la medicina de precisión?
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