Un examen de la hipótesis del colesterol

La mayoría de los cardiólogos y expertos en lípidos se han suscrito durante mucho tiempo a la "hipótesis del colesterol". La hipótesis del colesterol, en pocas palabras, es que un nivel elevado de colesterol LDL en sangre es una causa directa de aterosclerosis. Por lo tanto, tomar medidas para reducir nuestros niveles de colesterol LDL es un paso importante para reducir nuestro riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular aterosclerótica.

Durante décadas, los expertos nos han instado a modificar nuestras dietas de manera que se diseñen para reducir nuestros niveles de colesterol, y las compañías farmacéuticas han gastado miles de millones de dólares en desarrollar medicamentos para reducir el colesterol. La hipótesis del colesterol se ha arraigado no solo entre los médicos y el complejo médico-industrial, sino también entre la población en general.

Por lo tanto, puede resultar sorprendente escuchar que muchos expertos en lípidos y cardiólogos ahora se preguntan si la hipótesis del colesterol es cierta después de todo. Si bien el debate entre los profesionales sobre la hipótesis del colesterol ha tenido lugar en gran medida entre bastidores y no en la esfera pública, eso no disminuye el vigor y la pasión del argumento. Entonces, a pesar de los pronunciamientos públicos de algunos expertos prominentes, la hipótesis del colesterol claramente no es una "ciencia establecida".

La hipótesis del colesterol

La hipótesis del colesterol se basa en dos observaciones importantes. Primero, los patólogos demostraron hace mucho tiempo que los depósitos de colesterol son un componente importante de las placas ateroscleróticas. En segundo lugar, los estudios epidemiológicos, en particular, el Framingham Heart Study, mostraron que las personas con niveles altos de colesterol en sangre tienen un riesgo significativamente mayor de sufrir una enfermedad cardiovascular posterior.

Luego, en la década de 1990, los ensayos clínicos aleatorios demostraron que grupos seleccionados de personas con niveles elevados de colesterol lograron mejores resultados clínicos cuando sus niveles de colesterol LDL se redujeron con medicamentos con estatinas. Para muchos expertos, estos ensayos probaron la hipótesis del colesterol de una vez por todas.

Nuevas preguntas sobre la hipótesis del colesterol

Durante los años intermedios, sin embargo, la hipótesis del colesterol se ha cuestionado seriamente. Si bien varios ensayos clínicos aleatorios con medicamentos con estatinas continúan brindando un fuerte apoyo a la hipótesis del colesterol, muchos otros ensayos para reducir el colesterol, que utilizan medicamentos distintos a las estatinas para reducir los niveles de colesterol, no han demostrado un beneficio clínico.

El problema es que, si la hipótesis del colesterol fuera realmente cierta, entonces no debería importar qué medicamento se use para reducir el colesterol; cualquier método para reducir el colesterol debería mejorar los resultados clínicos.

Pero eso no es lo que se ha visto. Los estudios en los que los niveles de colesterol LDL se redujeron sustancial y significativamente con niacina, ezetimiba, secuestradores de ácidos biliares, fibratos, inhibidores de CETP, terapia de reemplazo hormonal en mujeres posmenopáusicas y dietas bajas en grasas, generalmente hanno ha podido mostrar mejores resultados cardiovasculares. De hecho, en algunos de estos ensayos, se observó un resultado cardiovascular sustancialmente peor con el tratamiento, a pesar de la mejora de los niveles de colesterol.

Como resumen general del cuerpo de los ensayos para reducir el colesterol realizados hasta ahora, es justo decir que reducir los niveles de colesterol con estatinas parece mejorar los resultados cardiovasculares, pero reducirlos con otras intervenciones no. Este resultado sugiere fuertemente que los beneficios de la reducción del colesterol observados con la terapia con estatinas son específicos de las estatinas en sí mismas y no pueden explicarse por completo simplemente reduciendo el colesterol LDL. Por esta razón, la hipótesis del colesterol, al menos en su forma clásica, está ahora en serias dudas.

Las crecientes dudas sobre la hipótesis del colesterol se hicieron muy públicas en 2013, con la publicación de nuevas pautas sobre el tratamiento del colesterol. En una ruptura importante con las pautas de colesterol anteriores, la versión de 2013 abandonó la recomendación de reducir el colesterol LDL a niveles específicos. En cambio, las pautas simplemente se enfocaron en decidir qué personas deberían ser tratadas con estatinas. De hecho, para la mayoría de los pacientes, estas pautas generalmente recomiendan no usar medicamentos sin estatinas para reducir el colesterol. Al menos tácitamente, estas pautas abandonaron la clásica hipótesis del colesterol y, por lo tanto, crearon una tremenda controversia dentro de la comunidad cardiológica.

El caso para abandonar por completo la hipótesis del colesterol

El caso para declarar muerta la hipótesis del colesterol es la siguiente: si el colesterol LDL alto fue realmente una causa directa de la aterosclerosis, entonces la reducción de los niveles de colesterol LDL por cualquier método debería mejorar los resultados cardiovasculares.Pero, después de decenas de ensayos clínicos para reducir el colesterol que utilizaron muchos agentes reductores del colesterol diferentes, este resultado esperado no es el que se ha visto. Entonces, la hipótesis del colesterol debe estar equivocada.

Las estatinas representan un caso especial en lo que respecta a la terapia para reducir el colesterol. Las estatinas tienen muchos efectos sobre el sistema cardiovascular además de reducir los niveles de colesterol, y estos otros efectos (que en conjunto equivalen a estabilizar las placas ateroscleróticas) podrían explicar mucho, si no la mayoría, de su beneficio clínico real. Los fármacos que reducen el colesterol sin tener estas otras características estabilizadoras de la placa no parecen producir este tipo de beneficio. Por tanto, es razonable postular que las estatinas no mejoran realmente el riesgo cardiovascular al reducir los niveles de colesterol, sino que podrían hacerlo mediante estos otros efectos no relacionados con el colesterol.

Muchos médicos y un buen número de expertos en colesterol parecen estar dispuestos a aceptar esta línea de pensamiento y abandonar por completo la hipótesis del colesterol.

El caso de la mera revisión de la hipótesis del colesterol

Otros expertos, probablemente la mayoría, todavía están en total desacuerdo con la idea de que los niveles de colesterol no son tan importantes. Mantienen este punto de vista por el simple hecho de que, no importa cómo se mida, cuando se trata de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, el colesterol sí importa.

Las placas ateroscleróticas simplemente están cargadas de colesterol. También tenemos una fuerte evidencia de que el colesterol que termina en las placas es transportado allí por partículas de LDL. Además, existe al menos alguna evidencia de que, cuando reduce el colesterol LDL en la sangre a niveles muy bajos, puede incluso comenzar a revertir el proceso aterosclerótico y hacer que las placas se encojan. Dada esta línea de evidencia, parece muy prematuro afirmar que los niveles de colesterol no importan.

Si bien la hipótesis original del colesterol claramente necesita ser revisada, esa es la naturaleza de las hipótesis. Una hipótesis no es más que un modelo de trabajo. A medida que aprende más, cambia el modelo. Con este razonamiento, es hora de que se revise la hipótesis del colesterol, no se abandone.

Revisado a ¿Qué?

Parece seguro que el colesterol es importante en la formación de placas ateroscleróticas. También parece claro que, si bien el aumento del colesterol LDL en la sangre se correlaciona fuertemente con el riesgo de aterosclerosis, hay más en la historia que solo los niveles en sangre.

¿Por qué algunas personas con niveles altos de colesterol LDL nunca desarrollan aterosclerosis significativa? ¿Por qué algunas personas con niveles de colesterol LDL "normales" tienen placas ateroscleróticas llenas de colesterol diseminadas? ¿Por qué la reducción de los niveles de colesterol LDL con un fármaco mejora los resultados, mientras que la reducción de los niveles de LDL con otro fármaco no?

Ahora es bastante evidente que lo importante no son los niveles de colesterol en sangre, sino también el tipo y comportamiento de las partículas de lipoproteínas que transportan el colesterol. En particular, se trata de cómo y cuándo interactúan varias partículas de lipoproteínas con el endotelio de los vasos sanguíneos para promover (o retardar) la formación de placa. Por ejemplo, ahora sabemos que las partículas de colesterol LDL vienen en diferentes "sabores". Algunas son partículas pequeñas y densas y otras son partículas grandes y "esponjosas", siendo las primeras mucho más propensas a producir aterosclerosis que las segundas. Además, las partículas de LDL que se oxidan son relativamente tóxicas para la salud cardiovascular y es mucho más probable que empeoren la aterosclerosis. La composición y el "comportamiento" de nuestras partículas de LDL parecen estar influenciados por nuestros niveles de actividad, el tipo de dieta que comemos, nuestros niveles hormonales, los medicamentos que nos recetan y probablemente otros factores que aún no se han definido.

Los científicos están aprendiendo rápidamente mucho más sobre las diversas partículas de lipoproteínas y qué hace que se comporten de diversas formas y en distintas circunstancias.

En algún momento, es probable que tengamos una nueva hipótesis del colesterol revisada que tenga en cuenta nuestro nuevo aprendizaje sobre los comportamientos de LDL, HDL y otras lipoproteínas, comportamientos que determinan cuándo y cuánto el colesterol que transportan se incorpora a las placas . Y tal hipótesis revisada (para ser útil) propondrá nuevas formas de cambiar los comportamientos de estas lipoproteínas para reducir las enfermedades cardiovasculares.

¿Qué pasa con los inhibidores de PCSK9?

Algunos expertos han afirmado que los resultados clínicos ahora informados con los inhibidores de PCSK9 han rescatado la hipótesis del colesterol y, en particular, que no se necesita revisión alguna de la hipótesis del colesterol a la luz de estos resultados.

De hecho, estos ensayos mostraron que cuando se agrega un inhibidor de PCSK9 a la terapia máxima con estatinas, típicamente se alcanzaban niveles de colesterol LDL ultrabajos, y con estos niveles bajos de colesterol se observó una mejora significativa en los resultados clínicos.

Pero este resultado no significa que por tanto se restablezca la hipótesis clásica del colesterol. Los individuos estudiados en estos ensayos, después de todo, todavía estaban recibiendo tratamiento con estatinas en dosis altas y, por lo tanto, estaban obteniendo todos los beneficios estabilizadores de placa "adicionales" que proporcionan los medicamentos con estatinas. Por lo tanto, su respuesta clínica no se debió a una reducción "pura" del colesterol. Además, los resultados favorables obtenidos con los medicamentos PCSK9 + estatinas no niegan el hecho de que la reducción del colesterol con otros medicamentos y otros métodos generalmente no ha demostrado un beneficio.

A pesar de los resultados que se ven ahora con los inhibidores de PCSK9, la hipótesis del colesterol no explica suficientemente lo que se ha observado en los ensayos clínicos.

Línea de fondo

Lo que sí parece claro es que la hipótesis clásica del colesterol (cuanto más bajos son sus niveles de colesterol, menor es su riesgo) es demasiado simplista para explicar la variedad de resultados que hemos visto con los ensayos para reducir el colesterol o los métodos óptimos para reducir nuestros niveles de colesterol relacionados riesgo cardiovascular.

Mientras tanto, los expertos se quedan en un lugar incómodo donde la hipótesis que nos han golpeado durante décadas es claramente obsoleta, pero aún no están listos con un reemplazo.

Con eso en mente, es importante que recuerde que los cambios en el estilo de vida y los medicamentos recetados para tratar la enfermedad coronaria, incluidos los medicamentos para reducir los lípidos, tienen beneficios comprobados. Nunca interrumpa un tratamiento sin hablar primero con su médico.