Mutaciones de PIK3CA en el cáncer de mama metastásico

Las mutaciones del gen PIK3CA son cambios genéticos que se encuentran en algunos cánceres de mama (así como en otros cánceres) que parecen promover el crecimiento de los tumores. PIK3 (fosfoinositido 3-quinasa), la proteína producida por este gen, es parte de una vía de señalización que se ha estudiado ampliamente con la esperanza de detener el crecimiento del cáncer de mama metastásico. Las mutaciones del gen PIK3CA son comunes en el cáncer de mama, ocurren en aproximadamente el 30% al 40% de los tumores y se encuentran más comúnmente en el cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo.

La mutación parece ser importante en el desarrollo del cáncer, la progresión y la resistencia a algunos tratamientos, incluidas las terapias dirigidas a HER2 y la quimioterapia en personas con cáncer de mama HER2 positivo. Si bien se pensaba que la mutación estaba asociada con un peor pronóstico en el pasado, puede indicar un mejor pronóstico en los cánceres de mama con receptores hormonales positivos, al menos en los primeros diez años después del diagnóstico.

En 2019, el medicamento Piqray (alpelisib) fue aprobado para mujeres posmenopáusicas y hombres con cáncer de mama metastásico con receptor hormonal positivo que da positivo para una mutación PIK3CA. Cuando se usa en este entorno, la combinación de Piqray y Faslodex (fulvestrant) casi duplicó la supervivencia libre de progresión en personas que habían progresado con la terapia hormonal.

Mutaciones de PIK3

Comprender los cambios genéticos (alteraciones genómicas) en las células cancerosas no solo ayuda a los investigadores a comprender mejor cómo los cánceres pueden crecer y diseminarse, sino que también pueden proporcionar objetivos para los medicamentos que pueden controlar el crecimiento de los tumores.

Las células cancerosas surgen cuando una serie de mutaciones u otros cambios genéticos en una célula normal dan lugar a que una célula crezca sin control. No todas las mutaciones son importantes en el cáncer.

Las mutaciones de PIK3 se consideran "mutaciones impulsoras", ya que las proteínas producidas por el cambio genéticomanejarel crecimiento de la célula.

Las alteraciones genéticas en las células cancerosas también pueden ayudar a una célula a evadir la muerte (apoptosis), alterar su metabolismo y mejorar su capacidad para liberarse y viajar a otras partes del cuerpo (metástasis).

Para aquellos que están familiarizados con algunas de las vías de señalización involucradas en el crecimiento del cáncer, PIK3CA se encuentra en la vía P13K / AKT / mTOR, una vía que está involucrada en varios procesos diferentes en el crecimiento celular.

Condiciones y cánceres asociados con mutaciones de PIK3CA

Con las pruebas genéticas ahora disponibles para buscar unpredisposiciónal cáncer, hablando de mutaciones genéticas que impulsan lacrecimientodel cáncer puede ser muy confuso. Esto es más fácil de entender al dividir estas mutaciones en dos categorías:

• Mutaciones de la línea germinal (heredadas): las mutaciones de la línea germinal son cambios genéticos que están presentes desde el momento de la concepción (hereditarios) y se encuentran en todas las células del cuerpo. Estas mutaciones pueden aumentar el riesgo de cáncer, pero generalmente no se dirigen al tratamiento del cáncer. Las mutaciones BRCA son un ejemplo de mutaciones de la línea germinal. La mayoría de las mutaciones de la línea germinal (como las de los genes BRCA) ocurren en genes supresores de tumores, genes que codifican proteínas que funcionan para reparar el ADN dañado (por ejemplo, de toxinas ambientales) o eliminar células que no se pueden reparar para que puedan ' t se convierte en células cancerosas.
• Mutaciones somáticas (adquiridas): las mutaciones como las mutaciones PIK3CA se consideran mutaciones somáticas y se adquieren en el proceso de que una célula se convierta en una célula cancerosa. Se encuentran solo en el tejido u órgano afectado por el cáncer y no en otras células del cuerpo. No se consideran hereditarios y no pueden transmitirse de madre o padre a hijo. Cuando se dispone de fármacos (terapias dirigidas) que se dirigen a estas mutaciones, las mutaciones se denominan mutaciones "dirigibles" (tratables) o alteraciones genéticas.

Además de desempeñar un papel en muchos cánceres de mama, se han observado mutaciones de PIK3CA en una docena de otros cánceres, en particular cáncer de útero, cáncer de vejiga, cáncer de colon y cánceres de cabeza y cuello.

Cuando las mutaciones somáticas de PIK3CA ocurren en el desarrollo temprano (desarrollo embrionario), pueden conducir a una serie de trastornos raros caracterizados por un crecimiento excesivo de los tejidos. El momento de la mutación influye en el tipo de trastorno de crecimiento excesivo; trastornos que pueden ser leves o graves y que van desde agrandamiento del dedo hasta agrandamiento de la pierna y agrandamiento masivo de grandes vasos sanguíneos.

Sorprendentemente, la incidencia de cáncer en personas con estos trastornos de crecimiento excesivo no aumenta. También se han observado mutaciones en PIK3CA en algunas afecciones cutáneas benignas, como las queratosis seborreicas.

Historia

La enzima codificada por el gen PIK3CA, la fosfoinositido 3-quinasa (P13K) se descubrió por primera vez como un transductor de señal en el crecimiento celular en 1988 y se encontró por primera vez en cánceres sólidos en 2004. Desde entonces, la hiperactivación de la señalización de P13K / AKT ha sido se observa que es una alteración genética "impulsora" común en varios cánceres.

Si bien se han estudiado varios medicamentos diferentes que se dirigen a P13K para el tratamiento del cáncer de mama metastásico, no fue hasta hace poco que se descubrió que un medicamento dirigido a una subunidad específica de esta enzima (la subunidad alfa) era efectivo en algunas personas con metástasis. cáncer de mama pero con una toxicidad razonable.

El medicamento Piqray (alpelisib) fue aprobado en mayo de 2019 para mujeres posmenopáusicas y hombres con cáncer de mama metastásico que ha progresado con la terapia endocrina.

Papel de las mutaciones de PIK3CA en el cáncer de mama

Al discutir las mutaciones de PIK3CA en el cáncer de mama, es importante señalar que esta mutación puede coexistir con otras alteraciones genéticas (como HER2).

Algunas de las formas en que se cree que las mutaciones de PIK3CA desempeñan un papel en el cáncer de mama incluyen:

• Desarrollo del cáncer de mama: las mutaciones de PIK3CA parecen desempeñar un papel importante en la oncogénesis, o el proceso de desarrollo del cáncer en primer lugar. Esto está respaldado por el hecho de que parece haber una alta frecuencia de mutaciones de PIK3CA en el cáncer de mama en estadio 0 o DCIS (carcinoma ductal in situ).
• Evitar la muerte celular: se cree que las mutaciones de PIK3CA están asociadas con la capacidad de las células del cáncer de mama para evadir la muerte celular programada (apoptosis).
• Capacidad de propagación: las mutaciones de PIK3CA (las proteínas producidas) pueden mejorar la capacidad de las células cancerosas para liberarse y migrar a otras regiones (metástasis).
• Resistencia al tratamiento: las mutaciones de PIK3CA pueden estar asociadas con resistencia a tratamientos hormonales para el cáncer de mama (resistencia endocrina), resistencia a terapias dirigidas (específicamente terapias dirigidas a HER2) y resistencia a algunos medicamentos de quimioterapia.

Prevalencia y puntos críticos

La prevalencia de mutaciones de PIK3CA en el cáncer de mama en general se ha estimado en algunos estudios. En un estudio de 2018, la mutación se detectó en el 34,1% al 41,1% de las biopsias de tejido y del 27,5 al 43,3% de las biopsias líquidas. Sin embargo, la probabilidad de que un tumor de mama individual lleve una mutación PIK3CA varía con el estado del receptor de el cancer.

Aproximadamente el 80% de las mutaciones ocurren en tres "puntos calientes" del gen: H1047R, E545K y E542K.

Características del cáncer de mama en estadio temprano

Existen algunas características asociadas con las mutaciones de PIK3CA en el cáncer de mama en etapa temprana, según una revisión de 2018 publicada en elRevista de Oncología Clínica.

• Estado del receptor: las mutaciones de PIK3CA se observan con más frecuencia en tumores que son receptores de estrógeno positivos (ER +) y con menos frecuencia en tumores que son positivos para HER2 (HER +). En este estudio, se encontraron mutaciones en PIK3CA en el 37% de los tumores ER + / HER2-, el 22% de los tumores HER2 + y el 18% de los tumores ER- / HER2-.
• Edad en el momento del diagnóstico: la edad de las personas con tumores que albergan una mutación PIK3CA es un poco mayor (61 años frente a 58,4 años).
• Grado del tumor: los tumores de mama que albergan una mutación de PIK3CA tienden a ser menos agresivos (tienen un grado tumoral más bajo) que aquellos sin la mutación.
• Tamaño del tumor: los tumores que tienen mutaciones en PIK3CA tienden a diagnosticarse con un tamaño más pequeño que los que no tienen la mutación.
• Pronóstico: Si bien se encontró que las personas con cáncer de mama que albergan mutaciones de PIK3CA tienen mejores tasas de supervivencia sin enfermedad en los primeros años de seguimiento, especialmente durante los primeros cinco años después del diagnóstico, esto no fue así para la tasa de supervivencia general. En otras palabras, las mutaciones de PIK3CA parecen estar asociadas con un mejor pronóstico temprano después del diagnóstico (especialmente en el dominio de la quinasa H1047R) pero no parecen, al menos con los datos actuales disponibles, tener un efecto significativo en el pronóstico a largo plazo. con cáncer de mama. Esto puede estar relacionado con el momento de la recurrencia y puede cambiar ahora que hay medicamentos disponibles para el tratamiento de personas con cáncer de mama metastásico positivo para una mutación PIK3CA.
• Momento de la recurrencia (temprana o tardía): las mutaciones de PIK3CA son más comunes en personas con cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo, y ahora se sabe que la recurrencia tardía del cáncer de mama (a veces incluso con algunas décadas de antelación) es más común en esta situación. La evidencia reciente sugiere que los cánceres de mama con hormonas positivas en realidad tienen más probabilidades de reaparecer (volver) de cinco a diez años después del diagnóstico que en los primeros cinco años. En las personas que tienen tumores de mama que albergan mutaciones de PIK3CA, la supervivencia sin recurrencia es mejor que en aquellas sin la mutación en el período desde el diagnóstico hasta cinco años después del diagnóstico, y ligeramente mejor en el período de cinco a diez años después del diagnóstico, pero el pronóstico después de diez años no se ve afectado.

Efecto de las mutaciones de PIK3CA en los tratamientos del cáncer de mama

Las mutaciones de PIK3CA se han relacionado con una mejor y peor respuesta a los tratamientos del cáncer de mama, según el estado del receptor y el tipo de tratamiento utilizado.

Cánceres de mama positivos para HER2

Un estudio de 2014 encontró que los cánceres de mama positivos para HER2 con una mutación PIK3CA (21,4% de los cánceres en el estudio) tenían menos probabilidades de lograr una respuesta patológica completa cuando se trataban con una combinación de quimioterapia neoadyuvante (quimioterapia administrada antes de la cirugía) más terapias dirigidas a HER2 La quimioterapia fue una combinación de un taxano como Taxol (paclitaxel) y una antraciclina como Adriamicina (doxorrubicina).

Esto fue cierto incluso en personas que fueron tratadas con dos medicamentos de terapia dirigida HER2, tanto Herceptin (trastuzumab) como Tykerb (lapatinib). Dicho esto, la supervivencia general y libre de enfermedad fue similar en aquellos con y sin la mutación.

Varios estudios posteriores han encontrado resultados similares, especialmente en personas que tenían tumores positivos para HER2 y receptores de estrógeno positivos.

Cáncer de mama metastásico con receptor de estrógeno positivo

Un estudio de 2019 encontró que las personas con cáncer de mama ER + metastásico que tenían tumores con una mutación PIK3CA en el dominio H1047R eran más sensibles (respondían mejor) al fármaco Afinitor (everolimus). Afinitor es un fármaco clasificado como inhibidor de mTOR .

Ahora se dispone de tratamiento dirigido específicamente a la mutación.

Pruebas

Las pruebas para una mutación de PIK3CA se pueden realizar en una muestra de tejido (de una biopsia) o en una muestra de sangre (biopsia líquida). Una biopsia líquida es menos invasiva, pero si la prueba es negativa, se recomienda una biopsia de tejido para buscar la mutación.

Junto con la aprobación de Piqray para personas con cáncer de mama metastásico (MBC) con mutaciones PIK3CA, se aprobó una prueba de diagnóstico complementaria Therascreen. Además de determinar quién puede responder a Piqray, las pruebas pueden ayudar a predecir el pronóstico del cáncer de mama en etapa temprana y predecir la respuesta a otros tratamientos.

Piqray (Alpelisib) para MBC con mutaciones PIK3CA

Hasta hace poco, se habían evaluado fármacos para el tratamiento del cáncer de mama metastásico dirigido a P13K. Desafortunadamente, la toxicidad de estas terapias (dirigidas a todas las subunidades de la enzima) limitó el beneficio.

El medicamento Piqray (alpelisib) fue el primer inhibidor de P13K aprobado para el cáncer de mama en 2019. A diferencia de los medicamentos anteriores, Piqray se dirige solo a la subunidad α (un inhibidor específico de la subunidad P13Kα), la única subunidad que generalmente se activa.

En un ensayo clínico de fase 3 de 2019 (SOLAR-1) publicado en el New England Journal of Medicine, la combinación de Piqray y Faslodex (fulvestrant) casi duplicó la tasa de supervivencia libre de progresión de las personas con cáncer de mama metastásico positivo para mutaciones de PIK3CA de 5.7 meses a 11,0 meses.

Piqray ahora está aprobado para mujeres posmenopáusicas y hombres con cáncer de mama metastásico con receptor de estrógeno positivo que han progresado con la terapia endocrina (hormonal) como el tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa. Los efectos secundarios más comunes incluyen niveles altos de azúcar en sangre (hiperglucemia), sarpullido y diarrea.

Una palabra de Verywell

Determinar las mutaciones presentes en un tumor de mama que impulsan el crecimiento puede ayudar a predecir el comportamiento de estos cánceres, la respuesta potencial a los tratamientos y si las personas califican para un medicamento que se ha descubierto que mejora la supervivencia libre de progresión en el cáncer de mama metastásico. Si bien se han logrado muchos avances en el tratamiento del cáncer de mama en etapa temprana, el cáncer de mama metastásico sigue siendo un desafío para el tratamiento, con una tasa de supervivencia media de solo tres años. Ver avances en el tratamiento de cánceres en etapa avanzada como este es alentador y necesario si se quieren mejorar las tasas de supervivencia.