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Cuando se introdujeron por primera vez en 2015, una nueva clase de medicamentos contra el colesterol, los inhibidores de PCSK9, generó mucho revuelo en la prensa e incluso en la comunidad de cardiología. Los primeros inhibidores de PCSK9 aprobados por la FDA, Repatha (evolucumab) y Praluent (alirocumab), demostraron ser extremadamente efectivos para reducir el colesterol LDL (colesterol "malo"), y muchos expertos se mostraron optimistas de que estos medicamentos resultarían una gran alternativa. para las personas que tuvieron dificultades para tomar o prefieren no tomar estatinas.
Desde ese momento (como suele ser el caso de los medicamentos nuevos y muy promocionados), este entusiasmo inicial se ha visto atenuado por la experiencia, y los médicos han desarrollado expectativas más realistas para los inhibidores de PCSK9.
Actualmente, dos ensayos clínicos importantes han demostrado beneficios definitivos tanto para Repatha (evolocumab) como para Praluent (alirocumab) en la reducción de eventos cardiovasculares importantes. En respuesta a las preocupaciones sobre los precios, los fabricantes de medicamentos también han reducido los precios de estos medicamentos y han ampliado los programas de reembolso, haciéndolos más asequibles.
¿Cómo funcionan los inhibidores PCSK9?
Los inhibidores de PCSK9 son anticuerpos monoclonales que se unen e inhiben una enzima reguladora del colesterol llamada proproteína convertasa subtilisina / kexina 9 "(PCSK9). Al interrumpir la enzima PCSK9, esta clase de medicamentos puede reducir en gran medida los niveles circulantes de colesterol LDL. Funciona como esta:
La superficie de las células del hígado contiene receptores de LDL, que se unen a las partículas de LDL circulantes (que contienen colesterol LDL) y las eliminan de la sangre. Luego, tanto las partículas de LDL como los receptores de LDL se trasladan a las células del hígado, donde las partículas de LDL se rompen. Los receptores de LDL luego regresan a la superficie de las células del hígado, donde pueden “atrapar” más partículas de LDL.
PCSK9 es una proteína reguladora que también se une a los receptores de LDL en las células del hígado. Los receptores de LDL unidos por PCSK9 no se reciclan a la superficie celular, sino que se descomponen dentro de la célula.
Por lo tanto, PCSK9 limita la capacidad del hígado para eliminar el colesterol LDL del torrente sanguíneo. Al inhibir la PCSK9, estos nuevos fármacos mejoran eficazmente la capacidad del hígado para eliminar el colesterol LDL de la circulación y reducen los niveles sanguíneos de LDL.
Cuando se agrega un inhibidor de PCSK9 a la terapia con estatinas en dosis altas, los niveles de colesterol LDL se reducen de forma rutinaria por debajo de 50 mg / dL y, a menudo, hasta 25 mg / dL o menos.
Los inhibidores de PCSK9
Cuando se descubrió la proteína reguladora PCSK9 a principios de la década de 2000, los científicos reconocieron de inmediato que la inhibición de esta proteína debería dar como resultado una reducción sustancial de los niveles de colesterol LDL. Las compañías farmacéuticas se lanzaron instantáneamente a una carrera para desarrollar inhibidores de PCSK9.
Es impresionante que este esfuerzo enfocado condujera tan rápidamente al desarrollo y aprobación de inhibidores eficaces de PCSK9. Ambos medicamentos disponibles, Repatha, desarrollado por Amgen, y Praluent, desarrollado por Sanofi y Regeneron, son anticuerpos monoclonales. La ventaja de un anticuerpo monoclonal es que está diseñado para tener un efecto solo en la proteína diana (PCSK9 en este caso) y, teóricamente, al menos, en ningún otro lugar.
Ambos medicamentos disponibles deben administrarse mediante inyección subcutánea (como la terapia con insulina) y se administran una o dos veces al mes.
Ensayos clínicos con inhibidores de PCSK9
Los primeros ensayos clínicos se realizaron con evolucumab (los ensayos OSLER) y con alirocumab (los ensayos ODYSSEY), diseñados para evaluar la seguridad y tolerabilidad de estos nuevos fármacos.
En estos ensayos, más de 4.500 pacientes cuyos niveles de colesterol habían resultado difíciles de tratar recibieron uno u otro de estos medicamentos. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir un inhibidor de PCSK9 junto con una estatina o una estatina sola. Tenga en cuenta queningún paciente fue tratado solo con el inhibidor de PCSK9. Todos los participantes del estudio recibieron estatinas.
Los resultados en todos estos ensayos fueron similares: el colesterol LDL se redujo en los pacientes que recibieron un inhibidor de PCSK9 en aproximadamente un 60%, en comparación con los grupos de control tratados con una estatina sola. Estos primeros ensayos no se diseñaron específicamente para medir las mejoras en los resultados cardiovasculares, pero los resultados observados en las personas aleatorizadas para recibir un inhibidor de PCSK9 parecían prometedores.
A finales de 2016, el estudio GLAGOV mostró que, en 968 personas con enfermedad de las arterias coronarias (EAC) que fueron aleatorizadas al tratamiento con evolocumab más una estatina o una estatina sola, las que recibieron evolocumab experimentaron (en promedio) una reducción del 1% en el volumen. de sus placas ateroscleróticas, un resultado bastante favorable.
El primer ensayo importante diseñado para evaluar los resultados clínicos de un inhibidor de PCSK9, el ensayo FOURIER, se publicó a principios de 2017. Este gran estudio reclutó a más de 27.000 personas con EAC y las aleatorizó nuevamente para recibir evolocumab más una estatina en lugar de una estatina sola. Después de un tiempo de seguimiento promedio de 22 meses, los resultados clínicos en el grupo de evolocumab mejoraron significativamente desde un punto de vista estadístico, aunque solo en un grado modesto. Específicamente, el riesgo de un ataque cardíaco se redujo en un 1,5%, el riesgo de necesitar terapia médica invasiva también en un 1,5% y el riesgo de accidente cerebrovascular en un 0,4%. La incidencia de muerte no se redujo significativamente. Si bien es probable que la magnitud del beneficio clínico mejore con períodos de seguimiento más prolongados, documentar con certeza que ese es el caso llevará algunos años más.
En noviembre de 2018, se publicaron los resultados de los ensayos ODYSSEY-OUTCOMES para alirocumab: los investigadores finalmente encontraron que el riesgo de eventos cardiovasculares recurrentes fue menor entre los que recibieron alirocumab que entre los que recibieron placebo.
Efectos secundarios con inhibidores de PCSK9
En estudios clínicos con inhibidores de PCSK9, la mayoría de los pacientes presentó al menos algunos efectos secundarios, principalmente reacciones cutáneas en el lugar de la inyección, pero las reacciones adversas también incluyeron dolor muscular (similar a los efectos secundarios musculares de las estatinas) y problemas neurocognitivos (específicamente, amnesia). y deterioro de la memoria). En los estudios iniciales, este último efecto secundario se observó en aproximadamente el 1 por ciento de los pacientes asignados al azar a un inhibidor de PCSK9.
La incidencia de problemas cognitivos, aunque baja, ha provocado algunas advertencias. En un subestudio del ensayo FOURIER, no hubo diferencias significativas en la función cognitiva entre las personas que recibieron evolocumab más una estatina, en comparación con las personas que recibieron una estatina sola. Sin embargo, la pregunta sigue siendo si llevar los niveles de colesterol a niveles muy bajos durante un período prolongado puede aumentar el riesgo de deterioro cognitivo, independientemente de los medicamentos que se usen para hacerlo. Una vez más, se necesita un seguimiento a más largo plazo para manejar mejor esta importante cuestión.
Inhibidores PCSK9 en perspectiva
Los inhibidores de PCSK9 pueden llegar a ser un gran avance en el tratamiento del colesterol y en la reducción del riesgo cardiovascular. Sin embargo, a pesar de todo el entusiasmo expresado por muchos cardiólogos, debemos mantener las cosas en la perspectiva adecuada por ahora.
Primero, mientras que los resultados cardiovasculares con estos nuevos fármacos parecen mejorar significativamente (en estudios a relativamente corto plazo), la magnitud de la mejora hasta ahora no es muy grande. Será necesario un seguimiento a más largo plazo para ver realmente cuánto beneficio producen estos medicamentos y, en particular, si eventualmente proporcionarán un beneficio de mortalidad a largo plazo.
En segundo lugar, como todos los "fármacos de diseño" modernos (fármacos hechos a medida para un objetivo molecular específico), los inhibidores de PCSK9 siguen siendo caros. Es casi seguro que su uso, al menos en los años iniciales, se limitará a las personas que tienen un riesgo muy alto y cuyo riesgo no se puede reducir sustancialmente con las estatinas, como las personas con hipercolesterolemia familiar.
En tercer lugar, si bien se habla de estos medicamentos como sustitutos de la terapia con estatinas, debemos tener en cuenta que los ensayos clínicos hasta la fecha los han utilizado.además deestatinas, y no en lugar de estatinas. Por lo tanto, en realidad no tenemos datos clínicos que nos digan si pueden llegar a ser sustitutos viables de las estatinas.
En cuarto lugar, aunque el perfil de seguridad de los medicamentos PCSK9 parece prometedor hasta ahora, quedan preguntas abiertas; en particular, en cuanto a si llevar el colesterol a niveles ultrabajos durante un largo período de tiempo puede resultar al menos parcialmente contraproducente, especialmente en lo que respecta a la función cognitiva.
Una palabra de Verywell
Los inhibidores de PCSK9 son una nueva clase de medicamentos para reducir el colesterol que son muy efectivos para reducir el colesterol, al menos cuando se combinan con una estatina. Han demostrado ser muy útiles en personas con colesterol difícil de tratar y, con los últimos ensayos clínicos, ya no hay incertidumbre sobre qué tan bien y cuánto mejoran los resultados clínicos.
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